Rennen gegen Resistenzen

InfektionsforschungRessourcen

Mikrobielle
Schätze aus
dem Boden.

Text: Thorwald Ewe

Die Waffen gegen Krankheitskeime werden zunehmend stumpf. Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) fahnden mit Hochdruck nach neuen Antibiotika.

Im Boden des Saarlandes lagern unentdeckte mikrobielle Schätze.

„Sample das Saarland!", steht auf den Karten, die im Eingang des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken zum Mitnehmen ausliegen. „Hilf uns, viele neue Bodenbakterien zu finden!", heißt es weiter. „Denn im Boden des Saarlandes lagern unentdeckte mikrobielle Schätze."

Jede Karte ist ein Aufruf zum Mitmachen bei einer Aktion mit großem Ziel: kranken Menschen das Leben zu retten. Die Aktion ist ein voller Erfolg. „Wir haben bereits mehrere Hundert Bodenproben erhalten", sagt Rolf Müller, geschäftsführender Direktor des HIPS. „Wir kümmern uns um die Charakterisierung der Bakterien. Stoßen wir auf unbekannte Mikroorganismen, suchen wir in ihnen nach neuen Naturstoffen mit antibiotischer Aktivität." Einige interessante Kandidaten sind bereits identifiziert.

Im Boden vor Ihrer Haustür können rettende Bakterien zu Hause sein!

Der Anlass für diese Aktion ist düster: Seit den 1990er-Jahren versiegt die Pipeline neuer antibiotischer Wirkstoffe. Gleichzeitig verstärkt sich ein fataler Trend: Immer mehr bakterielle Krankheitserreger werden resistent. Manche Erreger sind multiresistent – sie wehren sich erfolgreich gegen mehrere chemisch unterschiedliche Wirkstoffe.

Derzeit sterben in deutschen Kliniken Jahr für Jahr mehr als 10.000 Patienten infolge von Infektionen, weil gängige Antibiotika nicht mehr wirken. Neue Antibiotika-Klassen müssen her. Da sind Bodenbakterien eine Chance: Seit Jahrmilliarden konkurrieren sie um Nährstoffe und Lebensraum, viele halten sich ihre ­Mitbewerber vom Leibe, indem sie Giftstoffe absondern – mögliche Kandidaten für neue ­Antibiotika.

„Wir haben hier im HIPS bereits eine Sammlung von Tausenden Bodenproben aus aller Welt", erklärt Rolf Müller. „Da war es höchste Zeit, auch einmal vor der eigenen Haustür nachzuschauen."

Bakterien im Boden

Im Boden vor Ihrer Haustür können
rettende Bakterien zu Hause sein!

Probe im Glas

„Wir haben hier im HIPS bereits eine Sammlung von Tausenden Bodenproben aus aller Welt. Da war es höchste Zeit, auch einmal vor der eigenen Haustür nachzuschauen."

Laboruntersuchung

Den Kampf um neue Waffen gegen Krankheitskeime müssen die Saarbrücker Forscher nicht allein ausfechten. Das HIPS gehört zum Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, eine von 35 Forschungseinrichtungen in Deutschland, die sich im Jahr 2012 zum Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) zusammengeschlossen haben.

Hier kooperieren mehr als 500 Wissenschaftler und Ärzte aus Universitäten, Kliniken, Leibniz- und Max-Planck-Instituten, ­Helmholtz-Zentren und Ressortforschungseinrichtungen. Ihr gemeinsames Ziel ist die Translation: die Umsetzung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung in die medizinische Anwendung.

Forscher Rolf Müller

Am Ende eines aufwendigen Prozesses sind aus den Bodenproben natürliche Wirkstoffe isoliert. Sie lagern bei -80 Grad Celsius, bis Forscher (hier Rolf Müller) ihr Potenzial als neues Antibiotikum testen.

Bodenschätze im Eisschrank

Über 3.000 Extrakte aus Mikroorganismen und 800 Reinstoffe lagern derzeit in Eisschränken.

Im DZIF koordiniert Rolf Müller den Forschungsbereich „Neue Antibiotika", der auch die „Natürliche Wirkstoffbibliothek" in Braunschweig beherbergt: In Eisschränken lagern dort derzeit 3.000 Extrakte aus Mikroorganismen und 800 Reinstoffe natürlichen Ursprungs, die den Experten für weitere Untersuchungen zur Verfügung stehen.

Müllers Abteilung im Saarbrücker HIPS richtet ihr Augenmerk auf Wirkstoffe aus Myxobakterien. Das sind Bodenbakterien, die sich zu Schwärmen von vielen Tausenden zusammenschließen können. Müllers Team isolierte im Jahr 2014 aus Kulturen der Myxobakterien-Gattung Cystobacter eine vollkommen neue Stoffklasse. Es sind sogenannte Gyrasehemmer – sie verhindern in den attackierten Bakterien, dass deren DNA wie ein verdrillter Gartenschlauch verdichtet werden kann. Das sabotiert das Ablesen der Erbinformation.

Die Forscher erzeugten mehrere chemische Abkömmlinge und wiesen nach, dass diese „Cystobactamide" in Laborkulturen exzellente Waffen gegen gefürchtete gramnegative Krankheitskeime sind. „Gramnegativ" bezieht sich auf eine von Hans Christian Gram entwickelte Färbemethode, die Bakterien je nach Aufbau ihrer Zellwand in zwei Gruppen einteilen kann: grampositiv und gramnegativ.

„Krankenhausinfektionen mit gramnegativen ­Erregern sind hierzulande das Hauptproblem."

„Krankenhausinfektionen mit gramnegativen ­Erregern sind hierzulande das Hauptproblem", erklärt der Forscher. „Ein Antibiotikum-Molekül muss in der ­Regel in die Bakterienzelle eindringen, um dort wirksam zu werden. Grampositive Bakterien haben nur eine einzige Plasmamembran in ihrer Zellwand, die das Molekül überwinden muss – gramnegative Bakterien haben zwei davon.

Das macht antibiotischen Wirkstoffen das Eindringen doppelt schwer." Hinzu kommt: Die Zellwand etlicher gramnegativer ­Erreger ist bestückt mit „Exportpumpen" – Eiweißmolekülen, die eingedrungene Antibiotika-Moleküle sofort wieder hinausschleusen. Mit den Cystobactamiden glückt ihnen der Rauswurf bislang nicht.

Für das vielversprechendste Cystobactamid-Derivat mit dem Laborkürzel „861-2" fanden die Forscher zusammen mit Kollegen in Braunschweig und ­Hannover nicht nur fleißige Produktionsstämme. Sie entwickelten auch einen chemischen Herstellungsweg, der es den Forschern erlaubt, das antibiotische Molekül gezielt zu optimieren.

Parallel untersuchen DZIF-Wissenschaftler in Braunschweig, ob 861-2 die Anforderungen an Verträglichkeit und Sicherheit erfüllt. Das wird voraussichtlich noch drei bis vier Jahre dauern. Erst dann könnte die Phase I der klinischen Studien am Menschen beginnen. Der gesamte Weg vom Fund einer Substanz bis zum Markteintritt eines Medikaments nimmt in der Regel 15 Jahre in Anspruch.

Heilende
Verwandte

in der Nase

Antibiotikum aus der
menschlichen Nase

Müllers Kollege Andreas Peschel koordiniert im DZIF den Forschungsbereich „Krankenhauskeime und Antibiotika-resistente Bakterien". Vor allem dem Kampf gegen den Erreger MRSA – den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus – hat sich Peschel verschrieben. Gegen den gefährlichen Keim hat er gleich zwei heiße Eisen im Feuer: Lugdunin und das „Killer­protein" ­HY-133.

Etwa jeder dritte Gesunde ist Träger von S. aureus, das sich zumeist auf der Nasenschleimhaut findet. Eigentlich ist das Bakterium harmlos. Doch wenn es – vor allem mehrfache – Resistenzen gegen Antibiotika trägt, wird es lebensgefährlich.

Nase

Peschels Team entdeckte, dass neun Prozent der Bevölkerung einen Verwandten von S. aureus in der Nasenschleimhaut haben. Er heißt Staphylococcus ­lugdunensis. Bei den Trägern von S. lugdunensis ist S. aureus fünf- bis sechsfach seltener zu finden als im Bevölkerungsdurchschnitt. Die DZIF-Wissenschaftler erkannten, warum das so ist:

S. lugdunensis aus menschlichen Nasen sondert ein natürliches Antibiotikum ab, das den Konkurrenten S. aureus ausschaltet. Es handelt sich um ein ringförmiges Eiweißmolekül, seine Entdecker tauften es „Lugdunin". Es zerstört hauptsächlich S. aureus, selbst die multiresistenten MRSA-Keime. Auch Bakterien, die den Menschen selbst besiedeln, können also Quellen für neue Antibiotika sein. „Damit hat sich der Suchradius nach neuen antibiotischen Wirkstoffen erweitert," erklärt Andreas Peschel.

„Damit hat sich der Suchradius nach neuen antibiotischen Wirkstoffen erweitert."

Der Tübinger Forscher sieht in Lugdunin den Beginn einer neuen Strategie, um Risikopatienten zu schützen, die beispielsweise vor größeren operativen Eingriffen stehen und Kolonien von MRSA in der Nase haben. „Dekolonisierung" lautet das neue Motto: Mit einer Lugdunin-haltigen Nasensalbe könnte die potenzielle Gefahr im Keim erstickt werden.

Killerprotein gegen gefährliche Keime

Die zweite große Chance gegen MRSA-Keime ist das Bakteriophagenlysin HY-133, flapsig als „MRSA-Killerprotein" bezeichnet. Bakteriophagen sind Viren, die ausschließlich „ihr" Bakterium befallen und es zwingen, neue Phagen herzustellen – bis das Bakterium platzt. Gemeinsam mit seinen Partnern hat Peschel in einem Phagen, der S. aureus angreift, die genetische Bauanleitung für ein Enzym identifiziert, das die Zellwand von MRSA auflöst (lysiert).

Mit DZIF-Kollegen aus ­Münster­ und München und der Pharmafirma HYpharm aus Bernried gelang es, dieses ­Phagenlysin zu optimieren und in Bakterien herzustellen. Peschel denkt hier an ein künftiges Produkt für die Anwendung in der Nase, eventuell ein ­Hydrogel. Bei Vorversuchen hat sich gezeigt, dass HY-133 sämtliche MRSA-Bakterien vernichtet. In zwei Jahren könnten Tests mit HY-133 an gesunden Versuchspersonen beginnen, die sogenannte klinische Phase I.

„Wir hoffen, dass wir sowohl Lugdunin als auch HY-133 mit eigenen Investitionen von wenigen Millionen Euro bis zur klinischen Phase I vorantreiben können und dass sich dann Pharmafirmen dafür interessieren, weil der Großteil der Vorarbeit bereits getan ist."

Andreas Peschel

Die Kehrseite der Medaille: Antibiotika können Resistenzen begünstigen

Resistenzen

Die massenhafte Verwendung von Antibiotika in der Tierhaltung und der breite Einsatz in der Medizin fördern die Entstehung von resistenten Bakterien, die sich über verschiedene Wege verbreiten können. Immer häufiger versagen die gängigen Antibiotika. Quelle: WHO

Ausbreitung von Antibiotika-Resistenzen

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