Lungenforschung - Erbkrankheit verliert an Schrecken

LungenforschungRevolution

D Text: Joachim Pietzsch

Kinder mit der Erbkrankheit Mukoviszidose
erreichten früher kaum das Erwachsenenalter.
Bald werden sie die Chance haben, ein langes
Leben zu führen.
Das ist der Einführung des Neugeborenenscreenings
und der Entwicklung präventiver und kausaler
Therapien unter Mitwirkung des Deutschen
Zentrums für Lungenforschung (DZL) zu verdanken.

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Die Kombination aus drei Substanzen sei „bahnbrechend", teilte die FDA im Oktober 2019 mit. Professor Dr. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Berliner Charité, Professor am Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH) und langjähriges Vorstandsmitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), war an der klinischen Prüfung des Medikaments Trikafta, das in Europa den Namen Kaftrio trägt, maßgeblich beteiligt.

„Trikafta wird die Mukoviszidose-Therapie wahrscheinlich komplett ändern", erklärt er. Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat es im August für die Mukoviszidose-Therapie für Patienten ab zwölf Jahren zugelassen.

Schneller als die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) arbeitet keine Arzneimittelbehörde der Welt. Acht Monate braucht sie im Mittel, um über einen Zulassungsantrag zu entscheiden – Für „Trikafta" waren es nicht einmal acht Wochen.

Voraussichtlich rund 60 Prozent der Mukoviszidose-Patienten in Deutschland können damit aktuell von dem neuen Medikament profitieren. Gemeinsam mit Privatdozentin Dr. Mirjam Stahl bereitet Mall derzeit den deutschen Teil der internationalen Prüfung des neuen Medikamentes an jüngeren Kindern vor.

Schon in fünf Jahren, schätzt er, könnte das Medikament dann die präventive Behandlung von Säuglingen mit einer Inhalationstherapie ersetzen, deren Wirksamkeit Stahl und er jüngst erstmals in der multizentrischen DZL-Studie PRESIS (Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis) gezeigt hatten.

Wie durch einen Strohhalm atmen

Die Symptome der Mukoviszidose, die auch Cystische Fibrose genannt wird, resultieren aus der mangelhaften oder fehlenden Funktion eines Membrankanals: Durch ihn schleusen Zellen, die unsere Schleimhäute und Körperdrüsen auskleiden, Chloridionen nach außen und sorgen damit für einen ausgeglichenen Salz- und Wasserhaushalt. Das geschieht in vielen Organen, beispielsweise im Darm und in der Bauchspeicheldrüse. Lebenswichtig ist es vor allem in der Lunge.

Dort produzieren die Drüsen der Bronchien einen dünnflüssigen Schleim, der die Atemwege schützt und reinigt. Bei Mukoviszidose- Patienten wird der Schleim zähflüssig, weil die Zellen mit dem Chlorid auch Wasser zurückhalten. Er verstopft die Bronchien und wird zur Brutstätte von Bakterien. Hierdurch kommt es zu einer chronischen und fortschreitenden Entzündung der Atemwege, das Lungengewebe wird geschädigt und umgebaut, die zur Atmung zur Verfügung stehende Lungenoberfläche verkleinert sich zunehmend.

Die Patientinnen und Patienten berichten von einem Gefühl, als müssten sie durch einen Strohhalm atmen. Dass sie heute dennoch älter als 40 Jahre werden können, verdanken sie einer interdisziplinären Behandlung ihrer Symptome: In Spezialambulanzen werden schleimlösende Substanzen, Antibiotika, physiotherapeutische Atemübungen und eine besondere Diät kombiniert.

Heute kann Mukoviszidose frühzeitig behandelt werden.

Heute kann Mukoviszidose schon in den ersten Lebenstagen diagnostiziert und entsprechend schnell behandelt werden – schon bevor sie Symptome zeigt.

Frühzeitige Inhalation schützt die Lunge

„In Deutschland gibt es heute bereits mehr Erwachsene als Kinder mit Mukoviszidose", sagt Marcus Mall. Bei vielen von ihnen habe man die Diagnose erst gestellt, als ihre Lunge bereits geschädigt gewesen sei. Seit September 2016 können Eltern in ganz Deutschland ihre Kinder schon kurz nach der Geburt auf Mukoviszidose untersuchen lassen.

Das durchschnittliche Diagnosealter hat sich dadurch vom zweiten Lebensjahr in den zweiten Lebensmonat verschoben. „Das gibt uns die Möglichkeit, Säuglinge mit Mukoviszidose schon vorbeugend zu behandeln", begründet Mirjam Stahl den Ansatz ihrer PRESIS-Studie. 42 Säuglinge, die jünger als vier Monate waren, wurden dafür in zwei Gruppen ein Jahr lang zu Hause von ihren Eltern behandelt.

Eine Gruppe inhalierte zweimal täglich 6%ige hypertone, die andere 0,9%ige isotone Kochsalzlösung. „Bei den Säuglingen, die hypertones Kochsalz inhalierten, entsprach die Lungenbelüftung der von lungengesunden Kindern", fasst Mirjam Stahl das Ergebnis zusammen. Die PRESIS-Studie erbrachte damit erstmals Evidenz dafür, dass es sich lohnt, Kinder mit Mukoviszidose schon zu behandeln, bevor sie Symptome zeigen.

Kausaler Ansatz am kranken Kanal

Die große Hoffnung, dass die Mukoviszidose eines Tages geheilt werden kann, kam 1989 auf. Damals wurde das Gen entdeckt, dessen Mutationen Mukoviszidose verursachen: CFTR. Mehr als 2.000 Mutationen des CFTR- Gens sind inzwischen bekannt. Die allerhäufigste davon führt dazu, dass ein einziges Glied an Position 508 der Aminosäurenkette, die nach den Anweisungen des Gens entsteht, fehlt und sich die Kette dann verknäuelt und zu einem mangelhaften Ionenkanal faltet: Er wird von der intrazellulären Qualitätskontrolle zerstört und erreicht nie die Zellmembran.

Das könnte man auf einen Schlag verhindern, wenn man das kranke Gen durch ein gesundes ersetzte. Eine solche Gentherapie wurde seit den 1990er-Jahren als der Schlüssel zum Sieg über die Mukoviszidose verfolgt. Es gelang aber bis heute nicht, das gesunde CFTR-Gen sicher zu übertragen und dauerhaft wirksam in alle betroffenen Körperzellen zu integrieren.

Viel erfolgreicher war die Strategie, am kranken CFTR-Protein anzusetzen. Unterstützt von der finanzstarken Cystic Fibrosis Foundation begann das Biotech-Unternehmen Vertex um die Jahrhundertwende damit, Millionen kleiner Moleküle darauf zu testen, ob sie in der Lage sind, die Defekte des CFTR-Proteins zu korrigieren oder die Funktion des gestörten Membrankanals zu stärken.

Von dieser Therapie kann in Superlativen gesprochen werden

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Es ist absolut angebracht, in Superlativen von dieser Therapie zu sprechen

Hochwirksam bei neun von zehn Patienten

2012 wurde der erste CFTR-Potentiator zugelassen. Er hilft einer Minderheit der Patientinnen und Patienten, die noch über einen unvollständig funktionierenden Ionenkanal verfügen. Die Kombination mit einem Korrektor bewirkte eine etwas breitere und bessere Wirksamkeit. Aber erst die Verbindung mit zwei Korrektoren zu dem Medikament Kaftrio erwies sich für 90 Prozent aller Mutationen als sehr wirksam.

Die Korrektormoleküle stemmen sich an zwei Stellen gegen die Fehlfaltung der Aminosäurenkette und verhindern so deren Verknäuelung. Dadurch kann ein Kanalprotein entstehen, das sich in die Zellmembran integriert, nachdem die zelluläre Qualitätskontrolle es akzeptiert.

In der klinischen Studie zeigte sich die Wirksamkeit von Kaftrio primär durch die deutliche Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen an der Erhöhung des Luftvolumens, welches die Patienten innerhalb von einer Sekunde ausatmen können, nachdem sie mit höchster Kraft eingeatmet haben. Noch eindrucksvoller lässt sich diese Wirksamkeit elektrophysiologisch belegen, indem man den Strom misst, den die Chloridionen durch die Zellmembran fließen lassen.

Deutliche Verbesserung der Lungenfunktion

„Wir kommen hier auf einen Wert, der 50 bis 70 Prozent dessen von Gesunden entspricht", sagt Marcus Mall. Das könne durchaus volle Gesundheit bedeuten, wenn man bedenke, dass im doppelten Chromosomensatz des Menschen auch das CFTR-Gen zweimal vorkomme und an Mukoviszidose nur leide, wer zwei kranke Kopien aufweise.

Gentherapie bleibt Hoffnung am Horizont

„Es ist absolut angebracht, in Superlativen von dieser Therapie zu sprechen", bekräftigt Mirjam Stahl. In Europa wird 2020 mit der Zulassung gerechnet. Die Behandlung kostet allerdings rund 310.000 US-Dollar pro Jahr. „Wir hoffen, dass gemeinsam mit allen Beteiligten eine Lösung gefunden werden kann, dieses Medikament Patientinnen und Patienten in aller Welt zugänglich zu machen", sagt Professor Mall.

Noch gibt es allerdings viel zu tun, denn ein Zehntel aller Mukoviszidose- Betroffenen profitiert nicht von der neuen Therapie – und heilen kann sie die Mukoviszidose auch nicht. Das bliebe einer Gentherapie vorbehalten. Frühestens in zehn Jahren, meint Marcus Mall, sei damit zu rechnen. Vielleicht geht es aber auch schneller: Die Cystic Fibrosis Foundation hat 2014 die Rechte an allen von ihr unterstützten Medikamenten für 3,3 Milliarden Dollar verkauft. Den Großteil davon investiert die gemeinnützige Organisation nun in die Entwicklung von Gentherapien.

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