Im Jahr 1998 wurde Professor Heribert Schunkert, heu­te Direktor der Kardiologie am Deutschen Herzzentrum München, auf eine große Familie aus dem Emsland aufmerksam, in der auffallend viele Herzinfarkte auf­traten. Den Anfang machte eine 50­-jährige Patientin. Es stellte sich heraus, dass es sieben Geschwister und etwa dreißig Cousins und Cousinen gab – viele von ih­nen hatten ebenfalls Herzinfarkte erlitten. „Wir waren uns sehr sicher, dass es eine genetische Ursache geben musste“, erinnert sich Professorin Jeanette Erdmann, die damals zu Schunkerts Arbeitsgruppe stieß. Heute leitet sie als DZHK-­Professorin das Institut für Kardio­genetik an der Universität zu Lübeck.

Um die Jahrtausendwende war Genomforschung noch mühsam. Die Wissenschaftler suchten vergeblich nach einer Genvariante, die die extreme Häufung von Infarkten in dieser Familie erklären konnte. Doch die Methoden entwickelten sich weiter. Die Sequenzierung ganzer Genome wurde kostengünstiger. Gleichzeitig entstanden immer mehr Kohorten von Menschen, die zu Forschungszwecken ihre medizinischen und genetischen Daten zur Verfügung stellten.

Solche Patientenkohorten ermöglichen seit etwa 15 Jahren die genetische Forschung in großem Maßstab. Ein wichtiges Instrument sind genomweite Assoziationsstudien, kurz: GWAS. Dabei werden Millionen Genvarianten bei Herzinfarktpatienten mit denen bei gesunden Menschen verglichen. Bis heute wurden an etwa 250 Orten im Genom Risikogene für Herzinfarkte identifiziert. „Am Ende werden es circa 400 sein“, schätzt Schunkert. Einige wenige sind sehr selten und erhöhen das Risiko sehr stark. Dazu gehören Mutationen im Rezeptor für das „böse“ LDL­-Cholesterin. „Die große Mehrheit der Risikoallele, also der ungünstigen Genvarianten, erhöht das Infarktrisiko aber nur leicht. Hier hängt das Gesamtrisiko davon ab, wie viele Risi­koallele eine Person mitbringt.“

Leider verrät nicht jedes Gen sofort, warum es pro­blematisch ist. Hier wurden in den letzten Jahren aber große Fortschritte erzielt: Risikogene für Herzinfarkt finden sich nicht nur im Fettstoffwechsel, sondern auch bei der Blutdruckregulation, der Gerinnung, der Blutgefäßneubildung, der Regeneration der glatten Muskelzellen und den immunologischen Signalwegen.

Die Familie aus dem Emsland hat das Team um Heri­bert Schunkert und Jeanette Erdmann nicht aus den Augen verloren: „Wir konnten irgendwann die Gense­quenzierung bei drei Patienten finanzieren“, so Erd­mann. Mit Erfolg: Eine sehr seltene Variante in einem Gen namens GUCY1A3 fand sich bei fast allen betrof­fenen Familienmitgliedern. „Parallel tauchte ein häufi­ges Allel von GUCY1A3 in einer GWAS­-Studie auf. Das war für uns die Bestätigung, dass wir richtig lagen.“

GUCY1A3 kodiert für eine Untereinheit des Enzyms lösliche Guanylatcyclase (sGC), das unter anderem in Blutplättchen vorkommt. Die sGC ist der Rezeptor für Stickstoffmonoxid, kurz NO. Dockt NO an, bildet die sGC den Botenstoff cGMP. Er verhindert, dass die Blut­plättchen „übereifrig“ werden und zu viele Gerinnsel bilden. Genau diese NO­-abhängige cGMP-­Bildung funktioniert bei Menschen mit GUCY1A3 Risikoallel nur schlecht. Und bei der seltenen Mutationskombi­nation der Familie aus dem Emsland funktioniert sie gar nicht mehr. Die Folge: Das Risiko für eine Athero­sklerose und damit für Herzinfarkte steigt.

Mittlerweile haben Wissenschaftler weitere Risiko­gene im Zusammenhang mit dem NO-­Signalweg beschrieben. Die NOS3 ist für die Herstellung von NO verantwortlich. PDE3A und PDE5A kodieren für Phosphodiesterasen. Das sind Enzyme, die cGMP abbauen. Auch die Wirkung von cGMP kann genetisch beeinträchtigt sein, das entsprechende Gen heißt IRAG. Der Effekt ist immer derselbe: NO wirkt in den Blutplätt­chen und der Blutgefäßwand nicht mehr so, wie es wirken sollte – ein neuer Signalweg bei der Entste­hung der Atherosklerose ist damit identifiziert.

Dass der NO­-Signalweg bei der Entstehung von Herz­infarkten eine so wichtige Rolle spielt, sei überra­schend gewesen, sagt Kessler. NO ist Ärzten als ein blutdrucksenkendes Molekül bekannt. 1998 gab es für diese Entdeckung sogar einen Nobelpreis. In Form von Nitraten wird NO als Medikament bei durchblutungsbedingten Herzbeschwerden eingesetzt. „Wir wissen aber auch, dass Nitrate zwar die Schmerzen nehmen, jedoch nicht das Herzinfarktrisiko senken, weil der Nutzen der Nitrate mit der Bildung von frei­en Sauerstoffradikalen ‚erkauft‘ wird“, so Kessler.

Nitrate sind nicht die einzige Möglichkeit, auf den NO­-Signalweg einzuwirken. Zwei andere Optionen wären, die sGC zu aktivieren oder die Phosphodies­terase zu hemmen. Für beides gibt es Medikamente, die bei der Prävention von Herzinfarkten aber noch nicht untersucht wurden. Denkbar ist auch, die über­aktiven Blutplättchen mit Aspirin zu hemmen. Aller­dings haben große Studien wie die Physicians‘ Health Study und die Women’s Health Study insgesamt kei­nen schützenden Effekt von Aspirin gefunden, wenn es von gesunden Menschen eingenommen wird.

Schunkert und Kessler haben sich die beiden Studi­en genauer angesehen und analysiert, ob Aspirin bei jenen rund 80 Prozent der Patienten mit GUCY1A3­-Genvariante effektiver war. Das war der Fall: Wenn das Risikoallel vorlag, senkte Aspirin das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen um ein Fünftel. „Das sollte Anlass für eine eigene Studie zu dieser Frage­stellung sein. Es wäre ein Schritt in Richtung einer stärker individualisierten Herz­-Kreislauf­-Prävention.“

Bei der Familie aus dem Emsland wurden die Blut­plättchen medikamentös gehemmt. Und weil die gehäuften Herzinfarkte auf eine extrem seltene Kombination zweier Mutationen zurückgingen, war eine unmittelbare Weitergabe an Kinder unwahrscheinlich: „Für die Beratungen war das extrem hilfreich, so konnten wir vielen Familienmitgliedern ihre Angst nehmen“, sagt die Humangenetikerin Erdmann.