Herzschwäche ist eine Volkskrankheit. Millionen Menschen sind betroffen, viele mit Atemnot, Leistungseinbußen und der ständigen Angst vor der nächsten Dekompensation. Medikamente verlangsamen den Verlauf, heilen aber nicht. Eine Gentherapie, die molekulare Defekte direkt in Herzmuskelzellen korrigieren kann, wäre deshalb ein großer Fortschritt.

Genau daran arbeitet das Team um Prof. Patrick Most und Dr. Julia Ritterhoff vom Standort Heidelberg/Mannheim des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). In einem vom DZHK geförderten Projekt entwickeln sie neuartige Genfähren vom Typ rekombinanter Adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren. Diese sollen therapeutische DNA- oder RNA-Moleküle nach einer Infusion gezielt in den Herzmuskel transportieren. Mit einem ersten Vektor ist das bereits gelungen: In Tiermodellen menschlicher Größe und in menschlichen Herzmuskelzellen reicherte er sich fast ausschließlich im Herzgewebe an, während andere Organe verschont blieben.

Das ist ein entscheidender Fortschritt, denn bisherige AAV-Vektoren verteilten sich im ganzen Körper und erreichten das Herz nicht gezielt genug. Beim Menschen führte das zu Nebenwirkungen. Die Entwicklung organspezifischer Vektoren gilt daher als Schlüssel zu sicheren Präzisionsgentherapien – nicht nur fürs Herz, sondern auch für viele andere Erkrankungen.

Herzinsuffizienz ist weit verbreitet: 2023 waren fast drei Millionen Deutsche betroffen. In der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen liegt die Prävalenz bei 7 Prozent, bei den über 80-Jährigen sogar bei 24 Prozent. Herzschwäche ist einer der häufigsten Gründe für Krankenhausaufnahmen. Etwa die Hälfte aller Betroffenen stirbt innerhalb von sechs Jahren nach der Diagnose.

Rekombinante AAV-Vektoren haben sich in der Gentherapie bewährt. Sie sind für den Menschen harmlos und können mit therapeutischen Genen beladen werden. Eingesetzt werden sie bereits bei seltenen genetischen Erkrankungen wie Netzhautdefekten oder spinaler Muskelatrophie. Für das Herz waren sie bislang aber ungeeignet, weil sie sich nach einer Infusion im ganzen Körper verteilen. Besonders AAV9, häufig genutzt in der kardiovaskulären Forschung, reichert sich stark in der Leber an.

„Die Leber ist sozusagen der große Staubsauger des Körpers für systemisch verabreichte AAVs“, sagt Most. „Wenn wir das Herz erreichen wollen, landet trotzdem ein großer Teil der Vektoren dort, wo er eigentlich nicht hingehört. Um das Herz anzusteuern, sind deshalb hohe Dosierungen nötig. Doch diese führen aufgrund des sogenannten Lebertropismus am Menschen zu gefährlichen Entzündungen, ausgelöst durch das Immunsystem.“

In klinischen Studien mit AAV9 mussten Patientinnen und Patienten deshalb hochdosiert immunsupprimiert werden, um eine oft tödlich verlaufende Leberentzündung zu verhindern. Für eine Volkskrankheit wie Herzinsuffizienz ist ein solches Vorgehen keine Option.

Die bisherigen Vektoren enttäuschten immer wieder. Doch das Heidelberger Team wollte wissen: Gibt es vielleicht sogar ein Virus, das von Natur aus ins Herz strebt? Im DZHK-Projekt, gemeinsam mit Rabea Hinkel (Göttingen), Arne Hansen (Hamburg) und Dao-Thi (DZIF Standort Heidelberg), isolierten die Forschenden aus Herzbiopsien von Patienten zahlreiche bisher unbekannte AAV-Varianten. Daraus entstand eine molekulare Bibliothek mit Millionen neuer Therapiekandidaten. Mit einer eigens entwickelten Selektionsplattform testete das Team diese in Tiermodellen mit gesunden und kranken Herzen. Geprüft wurde, welche Vektoren gezielt im Herzen andockten und gleichzeitig andere Organe möglichst mieden.

„Wir wollten wissen: Welche Kapsidstruktur bringt den Vektor wirklich ins Herz und nicht etwa in die Leber, was eine große klinische Bedeutung hätte“, sagt Ritterhoff. Die Proteinhülle des Virus – das Kapsid – bestimmt, welche Zellen der Vektor bevorzugt ansteuert. Die Antwort war überraschend: Eine Variante, AAVC7, reicherte sich im Herzen stark an, in der Leber dagegen kaum. Im Vergleich zu AAV9 fanden sich dort bis zu tausendmal weniger Vektoren. „So etwas hatten wir noch nie gesehen“, sagt Most. Die Daten bestätigten sich in allen Modellen, vom Maus- bis zum Schweineherz und auch in künstlichem Herzmuskelgewebe aus menschlichen Stammzellen. „Damit ist die Grundlage geschaffen, um das eigentliche Therapiekonzept nun in Studien zu testen“, so Ritterhoff.

Im nächsten Schritt beluden die Forschenden den Vektor mit einem DNA-Molekül für das Protein S100A1. Dieses wirkt wie ein Dirigent im Orchester: Es steuert den Kalziumhaushalt, die Kontraktion und die Erholung der Herzmuskelzelle. Menschen mit schwerer Herzinsuffizienz haben auffallend geringe Mengen davon.

In Maus- und Schweinemodellen zeigte sich: Sobald das Herz wieder S100A1 herstellen konnte, verbesserte sich seine Funktion deutlich. Die Zellen arbeiteten effizienter, und das Organ insgesamt kam sichtbar zur Ruhe. „Das ist der Auftakt für eine hoffentlich umfassende Serie therapeutischer Studien mit AAVC7“, sagt Ritterhoff. „Wir haben bereits internationale Kooperationsanfragen, und natürlich steht der Vektor im DZHK für weitere Arbeiten zur Verfügung. Genau das war unser Ziel.“

Damit AAVC7 in klinische Studien gehen kann, muss der Vektor in größerem Maßstab produziert werden. Gemeinsam mit der Dietmar Hopp Stiftung baut das Team in Heidelberg ein spezialisiertes Labor auf. Die Stiftung stellt dafür 1,2 Millionen Euro bereit. Dort sollen künftig herzspezifische Vektoren in ausreichender Menge und gleichbleibender Qualität unter GMP-nahen Bedingungen hergestellt werden, was eine zwingende Voraussetzung für den Einsatz am Menschen ist.

„Ohne eine zuverlässige Herstellung, die uns nahe an GMP-Bedingungen heranführt, kommt keine klinische Prüfung infrage“, sagt Most. „Nach der Entwicklung eines Vektors muss sich dieser auch in ausreichender Menge und Qualität produzieren lassen. Was auf den ersten Blick einfach wirkt, ist es nicht. In der klinischen Gentherapie gilt der Satz: ‚Der Prozess ist das Produkt‘.“ Viele akademische Projekte würden genau an dieser Brücke zwischen Labor und Anwendung scheitern, so Most.

Langfristig sollen die vorbereiteten Prozesse an GMP-Produktionspartner übergeben werden, die die Vektoren dann mit geringem Risiko für klinische Studien herstellen. Auch rechtlich ist der Weg vorbereitet: Das Team hat Schutzrechte für mehrere der neuen Vektoren angemeldet.

Die gesamte Entwicklung ist eng mit dem DZHK verknüpft. Mehrere Standorte, darunter Heidelberg/Mannheim, Hamburg und Göttingen, haben die Grundlagenforschung in gemeinsamen Projekten über Jahre hinweg vorangetrieben. Damit wurde frühzeitig der Grundstein gelegt, die Entwicklung nicht im Labor enden zu lassen, sondern systematisch in Richtung klinischer Anwendung weiterzuführen.

Um diesen Weg noch gezielter zu gehen, wurde das Start-up „AaviGen“ gegründet, eine Ausgründung der Abteilung für Kardiologie am Universitätsklinikum Heidelberg/Mannheim. Es soll die entwickelten Therapien in industrielle Prozesse überführen und die klinische Entwicklung vorbereiten. National und international kommen weitere Partner hinzu, um regulatorische Abläufe und Kooperationen mit Industriepartnern zu gestalten.

Mit AAVC7 ist im DZHK ein erster Vektor verfügbar, der Gene gezielt ins Herz bringt. Er lässt sich auch mit anderen Gensystemen kombinieren, etwa mit miniaturisierten CRISPR-Cas-Komplexen für Gen-Editierung oder mit Verfahren zum Gene Silencing. Damit könnten in Zukunft angeborene Kardiomyopathien behandelt oder Hochrisikopatienten präventiv therapiert werden – vorausgesetzt, die Gentherapie erweist sich als sicher und dauerhaft wirksam.

Sollte sich das Prinzip bewähren, wäre es nicht nur eine einzelne Therapie, sondern der Beginn einer neuen Klasse von Herzmedikamenten. „Wir haben hier nicht nur ein neues Werkzeug geschaffen, sondern eine Plattform für künftige Präzisionsgentherapien erkrankter Herzen“, sagt Ritterhoff. „Im Rahmen des DZHK ist diese offen, teilbar und skalierbar. Das macht uns wirklich zuversichtlich.“