Der Schlüssel zum Verständnis von Diabetes liegt in den Betazellen. Dieses hochspezialisierte Gewebe der Bauchspeicheldrüse produziert Insulin – jenes lebenswichtige Hormon, das den Transfer von Glucose aus dem Blut ins Körpergewebe regelt. Wenn die Betazellen nicht mehr richtig arbeiten oder gar absterben, entwickeln die Betroffenen Diabetes. Typ 1 entsteht durch einen Angriff von innen, weil fehlgeleitete Immunzellen gezielt und unaufhaltsam die Betazellen vernichten. Bei Typ 2 werden die Betazellen dagegen infolge von stoffwechselbedingtem Stress geschwächt. Das Resultat ist jeweils dasselbe: Die körpereigene Produktion von Insulin versiegt, das Hormon muss von außen zugeführt werden.

Als Quelle dient derzeit gentechnisch hergestelltes Insulin, das mittels einer Spritze oder Pumpe unter die Haut befördert wird. „Doch diese Therapie ersetzt nicht das natürliche Organ. Sie kann die Betroffenen nicht dauerhaft vor den teils gravierenden Folgeerscheinungen der Erkrankung schützen“, betont Prof. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes und Regenerationsforschung Helmholtz Munich, einem Partner der DZD. Er ist einer der Koordinatoren des DZD-Forschungsschwerpunkts „Schutz und Regeneration der Betazellen“ (Betazell-Academy), die nach alternativen Lösungen sucht, wie sich die Ursachen von Typ-1- und -2-Diabetes behandeln lassen. Die Vision: Künftig soll dem Körper kein Insulin mehr von außen zugeführt werden müssen, sondern er soll in der Lage sein, es wieder von selbst zu bilden.

Mithilfe von pluripotenten Stammzellen sind die Forschenden ihrem Ziel einen großen Schritt nähergekommen. Diese noch nicht spezialisierten „Allrounder“ können sich unendlich vermehren und in alle Zelltypen des eigenen Körpers verwandeln; im Labor reifen sie unter Zugabe bestimmter Wachstumsfaktoren zu Inselzellen heran. Neben den Betazellen zählen dazu weitere Zelltypen, die gemeinsam den Zuckerstoffwechsel regulieren. In der Bauchspeicheldrüse bilden sie regelrechte Mini-Organe aus bis zu 2.000 Zellen, die wie Inseln im umgebenden Gewebe liegen; daraus leiten sich die Begriffe Inselzellen und Insulin ab.

Diese Inseln lassen sich mittlerweile in großem Stil im Labor nachbilden. Ob sie auch im menschlichen Körper ihre Wirkung entfalten, untersucht eine vom US-Biotechnologie-Unternehmen Vertex initiierte Studie an Patientinnen und Patienten mit weit fortgeschrittenem Typ-1-Diabetes. In Deutschland ist das Paul Langerhans Institut Dresden von Helmholtz Munich am Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden (PLID), ebenfalls ein Partner des DZD, derzeit die einzige Einrichtung, die Inselzellen transplantieren kann und darf. Es stellt unter Leitung von Prof. Barbara Ludwig eines von sieben europäischen Zentren der Vertex-Studie. Erste Ergebnisse der bis 2030 geplanten Multicenterstudie sind spektakulär: Demnach hat sich bei elf von zwölf Teilnehmenden infolge einer Stammzelltherapie der entgleiste Blutzuckerstoffwechsel wieder normalisiert.

Der Erfolg der neuen Therapie hat seinen Preis. Zum einen kostet sie um ein Vielfaches mehr als künstliches Insulin oder herkömmliche Diabetes-Medikamente. Zum anderen werden die aus Stammzellen gewonnenen Inselzellen, ähnlich wie transplantierte Herzen oder Nieren, vom Organismus als fremd empfunden. Damit das körpereigene Immunsystem sie nicht attackiert und abstößt, muss dieses lebenslang mit starken Medikamenten unterdrückt werden. Die Immunsuppression sei für die Betroffenen sehr belastend, so Lickert: „Daher kommt die Stammzelltherapie derzeit nur für eine sehr kleine Gruppe von Personen infrage, die ihren Typ-1-Diabetes nicht unter Kontrolle bringen und jederzeit in eine lebensbedrohliche Unterzuckerung geraten können.“ Für das Gros der Typ-1-Erkrankten wäre diese Therapie nur dann praktikabel, wenn die bislang unverzichtbare Immunsuppression wegfiele. Um dies zu erreichen, hat ein Team um Prof. Matthias Hebrok, Leiter des Instituts für Diabetes und Organoid-Technologie von Helmholtz Munich, die Stammzellen genetisch so verändert, dass sie vom Immunsystem nicht erkannt und folglich nicht mehr attackiert werden.

„Dies wird die Transplantation von im Labor generierten Inselzellen stark vereinfachen. Doch für die Millionen Menschen mit Typ-2-Diabetes ist das keine Option, weder jetzt noch in Zukunft. Sie brauchen neue medikamentöse Therapien“, sagt Heiko Lickert. Eine neue Klasse von Wirkstoffen, die jüngst als „Abnehmspritze“ zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes zugelassen wurde, biete nur eine vorläufige Lösung: „Damit wird ja die Krankheitsursache, nämlich das Versagen der Betazellen, nicht behoben. Wir müssen Wege finden, diese Zellen zu schützen und zu regenerieren.“

Mehrere Arbeitsgruppen am DZD haben sich dieser Aufgabe verschrieben. Und hier kommen wieder die Stammzellen ins Spiel, wie Heiko Lickert erläutert: „Wir können daraus heute im Labor unter genau definierten Bedingungen Betazellen oder ganze Inseln generieren, die denen in der menschlichen Bauchspeicheldrüse ähneln. Damit haben wir endlich humane Modelle, die uns viel aussagekräftigere Forschungsergebnisse liefern als Tierversuche, von denen wir ohnehin wegkommen wollen. An ihnen können wir Signalmoleküle, die wir aus der Humangenetik und der Epidemiologie kennen, auf ihre funktionelle Bedeutung hin untersuchen. Und wir können Wirkstoffe testen, um schließlich neue Diabetes-Medikamente zu entwickeln.“

Entscheidend ist, dass diese humanen Modelle möglichst genau die Verhältnisse im menschlichen Körper widerspiegeln – und hier besteht noch Optimierungsbedarf. Im Labor dauert es derzeit etwa 20 bis 30 Tage, um Stammzellen in sechs Schritten zu funktionsfähigen Betazellen heranreifen zu lassen. „Für jeden Schritt braucht es Dutzende verschiedener Signalmoleküle und Wachstumsfaktoren, die teils gemeinsam, teils nacheinander, teils in wechselnden Konzentrationen, teils in ganz bestimmten Zeitfenstern zugefügt werden müssen. Inzwischen sind wir sehr gut darin geworden, Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse zu generieren. Aber der letzte Schritt zur vollen Ausreifung der Betazellen ist noch nicht effizient genug“, sagt PLID-Forscher Prof. Anthony Gavalas. Um die damit verbundenen Prozesse zu verstehen, hat der Entwicklungsbiologe leistungsstarke Werkzeuge geschaffen, sogenannte Reporterlinien: Ihre Zellen bilden mit Fluoreszenzfarbstoffen bestückte Proteine, die durch ihr Leuchten – oder dessen Ausbleiben – detaillierte Einblicke in Stoffwechselprozesse und Eigenschaften der untersuchten Entwicklungsstadien erlauben. „Nur mit diesem Wissen können wir nachvollziehen, was bei den unterschiedlichen Diabetesformen und Subtypen schiefläuft und was wir dagegen tun können“, betont Anthony Gavalas. Bei der Suche nach den optimalen Molekül-Cocktails setzt er auf maschinelles Lernen: Sein Team hat zusammen mit Kollegen am Helmholtz Zentrum Heidelberg eine Software trainiert, die anhand des Zellwachstums automatisch gute von schlechten Wachstumsbedingungen unterscheiden kann.

Auch Heiko Lickert nutzt Reporterlinien und weitere gentechnische Methoden, um das Wesen der Betazellen besser zu verstehen. Sein besonderes Interesse gilt einem Biomolekül, das seine Arbeitsgruppe 2021 entdeckt hat: Es fungiert als insulin-inhibierender Rezeptor und wurde daher passend Inceptor genannt. „Wir haben das Gen für den Inceptor mittels Genschere aus den stammzellgenerierten Inselzellen entfernt und die entstandenen Zellen ohne Inceptor mit Zellen verglichen, in denen dieser weiterhin vorhanden ist. Dabei ist uns aufgefallen, dass die Betazellen ohne Inceptor voll mit Insulin waren. Und so haben wir verstanden, dass dieser Rezeptor Insulin bindet und abbaut“, fasst der Wissenschaftler die Ergebnisse zusammen, die jüngst in den Fachmagazinen Nature und Nature Metabolism publiziert wurden. „Außerdem waren die Betazellen ohne Inceptor deutlich weniger anfällig für Insulinresistenz und Stress“, so der Wissenschaftler weiter: „Und genau das wollen wir ja bewirken. Denn das ist genau das Problem beim Diabetes – dass die Betazellen unter kontinuierlichem Stress sind und dann versagen. Durch die Blockade des Inceptors könnten wir die Betazellen vor diesem Stress schützen und ihre Regeneration ermöglichen.“

Gesagt, getan: Mithilfe stammzellgenerierter menschlicher Betazellen gelang es dem DZD-Team, einen spezifisch gegen den Inceptor gerichteten Antikörper zu entwickeln. Dieser wird stets – und nur dann – aktiv, wenn die Inceptor-Moleküle an der Oberfläche der Betazellen erscheinen und die Insulinwirkung blockieren. „Durch die Inceptorblockade können wir quasi zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen: die Betazellen wieder gegenüber Insulin sensibilisieren und ihre geleerten Insulinspeicher auffüllen“, so Lickerts Fazit. Bei Mäusen mit einer dem Typ-2-Diabetes ähnlichen Stoffwechselstörung zeigten die Antikörper bereits die erhoffte Wirkung. „Die Antikörper werden im Körper nur sehr langsam abgebaut und sind nur dann aktiv, wenn sie benötigt werden. Daher genügt es, sie etwa alle zwei Wochen einmal unter die Haut zu spritzen“, erklärt der Forscher. Im nächsten Schritt will er zeigen, dass die Antikörper bei betroffenen Menschen ebenfalls greifen und keine unerwünschten Nebenwirkungen haben. Für die nötigen Studien hat er zusammen mit seinem Geschäftspartner Dr. Nikolas Uez das Start-up Viacure gegründet: „Damit wollen wir einen Beitrag zur besseren Behandlung, vielleicht sogar zur Heilung von Diabetes leisten.“