Resistenz klingt nach einer guten Sache. Denn nach der gängigen Definition versteht man darunter die Widerstandsfähigkeit gegen schädliche Umwelteinflüsse wie Krankheitserreger oder Klimaextreme. Im menschlichen Körper aber kann sich die Resistenz gegen Insulin richten – und das lebenswichtige Hormon daran hindern, seine Aufgaben zu erfüllen. Die Insulin-Resistenz führt zu massiven Stoffwechselstörungen, die eine Fettleibigkeit verstärken und in Diabetes münden können. Denn ohne Vermittlung durch Insulin gelangen die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate nicht mehr ins Muskel- und Fettgewebe, wo sie als Energiespender benötigt werden. Dort fungiert das Hormon als eine Art Türschloss für Zuckermoleküle: Nur wenn es an passgenaue Insulinrezeptoren andockt, öffnen die Zellen ihre Pforten für Glukose. Eine einzelne Muskelzelle besitzt mehrere hunderttausend Ankerstellen für das Hormon. Wie kann es dazu kommen, dass sie dennoch ihren Pförtner-Job nicht mehr richtig machen?

„Darauf gibt es noch keine befriedigende Antwort. Doch es deutet immer mehr darauf hin, dass das Gehirn dabei eine wichtige Rolle spielt“, sagt Prof. Dr. Stephanie Kullmann. Die Neurowissenschaftlerin arbeitet am Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen von Helmholtz Munich an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen (IDM) und an der Abteilung für Diabetologie und Endokrinologie des Universitätsklinikums Tübingen. Mit ihrer Forschung knüpft sie an Erkenntnisse aus ihrer Fachdisziplin, die schon in den 1970er-Jahren gewonnen wurden: Damals hat man entdeckt, dass es auch im zentralen Nervensystem Insulinrezeptoren gibt. Seither wird darüber gerätselt, welche Funktion sie dort erfüllen. „Unser Gehirn verbraucht enorme Mengen Glukose. Doch anders als die peripheren Organe wie Leber und Muskeln benötigt es kein Insulin, um weniger Glucose freizusetzen bzw. mehr Glucose aufzunehmen; es besitzt einen unabhängigen Transportmechanismus“, erklärt Kullmann. „Also stellt sich die Frage, warum Nervenzellen überhaupt Insulinrezeptoren haben.“

Das beschäftigt auch Prof. Jens Brüning, heute Direktor des MPI für Stoffwechselforschung in Köln, einem Assoziierten Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung DZD. Mit Versuchen an Mäusen, deren Insulinrezeptoren im Gehirn gezielt inaktiviert worden waren, gelang dem Molekularbiologen und Mediziner eine bahnbrechende Entdeckung: Diese eigentlich gesunden Mäuse entwickelten Adipositas und weitere Stoffwechselstörungen – obwohl ihre Insulinrezeptoren im restlichen Körper intakt waren. Damit war der Beweis dafür erbracht, dass das Gehirn die zentrale Kontrolle über den peripheren Insulinstoffwechsel hat. Und dass Störungen dieses Stoffwechsels im Kopf beginnen.

Heute wissen wir, dass die Wirkung des Insulins im Gehirn verschiedener Menschen unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Bei manchen sind die Nervenzellen sehr sensibel gegenüber dem Hormon, andere reagieren nur schwach darauf oder sind vollends resistent dagegen. Das hat weitreichende Folgen für die Gesundheit der Betroffenen, wie Stephanie Kullmann in einer 2020 abgeschlossenen Langzeitstudie zeigen konnte: Demnach bestimmt der Grad der Insulinresistenz im Kopf, ob und wie stark übergewichtige Menschen von einer Änderung ihres Lebensstils profitieren. Personen, deren Gehirn empfindlich auf das Hormon reagiert, können durch Sport und gesunde Ernährung ihr Gewicht stärker reduzieren als Personen mit geringerer Insulinempfindlichkeit. Eine höhere Insulinsensitivität wirkt sich zudem langfristig günstiger auf das Gewicht und die Verteilung des Körperfetts aus: Auch neun Jahre nach einer 24-monatigen Lebensstilintervention hatten die untersuchten Männer und Frauen nur wenig neue Fettmasse angesetzt. Menschen mit erhöhter Insulinresistenz im Gehirn verloren dagegen nur in den ersten neun Monaten des Programms leicht an Gewicht; danach nahmen sie wieder zu und lagerten wieder mehr Bauchfett an. Und das, obwohl alle Beteiligten dasselbe Studienprogramm absolviert hatten.

Für fettleibige Menschen, die kaum von mehr Bewegung profitieren, könnten medikamentöse Therapien in Betracht kommen. Denn chemische Substanzen greifen an anderen Stellen im Gehirn an als körperliche Aktivitäten. So verbessert etwa Empagliflozin die Insulinwirkung im Hypothalamus – einer Hirnregion, die sehr sensibel auf Schwankungen des Blutzuckerspiegels reagiert und unser Gefühl für Hunger und Sättigung steuert. „Wir stehen noch ganz am Anfang, wenn es darum geht, diese komplexen Zusammenhänge zu verstehen“, betont Stephanie Kullmann: „Doch unsere Studien zeigen schon jetzt, dass nicht alle Menschen in gleicher Weise auf Medikamente und Lebensstiländerungen ansprechen. Deshalb wollen wir nun nach Möglichkeiten suchen, wie wir diejenigen Personen identifizieren können, die entweder mehr von Bewegung oder stärker von Medikamenten profitieren. Denn erst dann können wir nach den Therapieformen suchen, die für die Betroffenen jeweils am meisten Erfolg versprechen.“