SYNERGIE – Forschen für Gesundheit
Das Magazin der Deutschen Zentren
der Gesundheitsforschung (DZG)
Soni Savai Pullamsetti, Forscherin des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), verfolgt einen möglicherweise bahnbrechenden Weg zur kausalen Behandlung von lebensgefährlichem Lungenhochdruck – eine bisher unheilbare Krankheit.

Dem Störsignal dicht auf der Spur

Als Dr. Soni Savai Pullamsetti im Frühjahr 2020 zur W3­-Professorin an der Justus-­Liebig­-Universität in Gießen ernannt wird, markiert das den vorläufigen Höhepunkt ihrer Laufbahn als Lungenforscherin, die 18 Jahre zuvor eher zufällig begann. Nach dem glänzenden Abschluss ihres Biotechnologiestudiums in Indien hatten ihre Eltern sie ermutigt, ihre Karriere im Ausland fortzusetzen. Eine Promotion an einer renommierten US­-Universität war in greifbarer Nähe, als am 11. September 2001 der Terror die Türen zum Land ihrer Träume schlagartig verschloss. „Ich hätte ein oder zwei Jahre auf eine Einreiseerlaubnis warten müssen“, erinnert sich die damals 25­-Jährige heute. „So zog ich es vor, eine Stelle in Europa zu suchen.“ Sie hörte vom internationalen Graduiertenprogramm „Molekulare Biologie und Medizin der Lunge“, das in Deutschland von den Professoren Werner Seeger und Oliver Eickelberg gerade ins Leben gerufen worden war. Deren Vision einer translationalen Medizin, die präklinische Forschung und klinische Praxis zum Wohl chronisch kranker Patienten verbindet, entsprach genau ihrer Vorstellung. „Ich wollte nie reine Grundlagenforschung betreiben, sondern krankheitsorientiert arbeiten.“ Das liege auch daran, dass sie als Teenager mehr als zehn Jahre lang mit rheumatischem Fieber zu kämpfen gehabt und damit erfahren habe, was Kranksein bedeutet.
DIE LUNGENARTERIEN SIND SO STARK VERENGT, DASS DIE RECHTE HERZKAMMER DAS BLUT NUR MIT ÄUSSERSTER ANSTRENGUNG DURCH DIE LUNGE PUMPEN KANN UND EINES TAGES VÖLLIG ERSCHÖPFT VERSAGT.

Schnelles Wachstum wie beim Krebs

Zusammen mit Forscherinnen und Forschern aus zehn verschie­denen Ländern, darunter auch ihr heutiger Ehemann Rajkumar Savai, der Vater ihres zehnjährigen Sohnes, wurde Pullamsetti in das Graduiertenprogramm aufgenommen. Im Gießener Labor von Professor Ralph Schermuly begann sie 2002 mit ihrer Doktorar­beit, die sie drei Jahre später mit Summa cum laude abschloss. Darin konnte sie nachweisen, wie die krankhafte Hemmung des Enzyms Dimethylargininase die Symptome des Lungenhoch­drucks verschärft. Es ist in die Synthese des körpereigenen Bo­tenstoffs Stickoxid eingebunden, der die Blutgefäße entspannt. Beim Lungenhochdruck sind die Lungenarterien aber so stark verengt, dass die rechte Herzkammer das Blut, das dort fri­schen Sauerstoff aufnehmen muss, nur mit äußerster Anstren­gung durch die Lunge pumpen kann und eines Tages völlig er­schöpft versagt. Als Postdoktorandin studierte Pullamsetti die molekularen Signale, die das Wechselspiel von Verengung und Erweiterung der Lungengefäße beeinflussen, noch genauer. Auf diese Weise half sie ihrem Doktorvater und dessen klinischem Kollegen Hossein­-Ardeschir Ghofrani dabei, zusammen mit der Firma Bayer Riociguat zu entwickeln, das erste Medikament zur Behandlung des Chronisch-Thromboembolischen Lungenhochdrucks. „Alle bisher verfügbaren Medikamente lindern nur die Symptome des Lungenhochdrucks“, erklärt Pullamsetti. Noch kein Medikament könne ursächlich etwas gegen den Umbau der Gefäßwände und deren Entzündungen ausrichten, die die Pulmonare Arterielle Hypertonie (PAH) kennzeichnen, die häufigs­te Form des Lungenhochdrucks. Schnell wie Krebszellen teilen sich bei einer PAH die glatten Muskelzellen der Lungenarterien und reagieren ebenso übermäßig stark auf den Wachstumsfak­tor PDGF. Das haben Schermuly und Pullamsetti weltweit als Erste herausgefunden.

Ein Transkriptionsfaktor im Zentrum

„Es ist aber nicht nur ein Wachstumsfaktor aus dem Lot, sondern das gesamte System der intrazellulären Signalübertra­gung”, sagt die Forscherin. „Ich begann mich zu fragen, auf wel­ches Molekül all diese Störsignale zulaufen.“ Mit ihrem eigenen Team, das sie seit 2011 am Max-­Planck-­Institut für Herz­ und Lungenforschung aufgebaut hat, verfolgte sie die Spur dieses Moleküls – und hat es drei Jahre später in Gestalt des Transkriptionsfaktors FoxO1 gefunden. Eine Entdeckung, die ihr eine Publikation im Top­-Journal Nature Medicine eintrug. Transkrip­tionsfaktoren regeln, wo, wann und wie lange bestimmte Gene in einer Zelle von der RNA abgeschrieben werden, um Proteine zu produzieren. FoxO1 hält das Wachstum von Zellen in Schach.
NOCH KEIN MEDIKAMENT KANN URSÄCHLICH ETWAS GEGEN DEN UMBAU DER GEFÄSSWÄNDE UND DEREN ENTZÜNDUNGEN AUSRICHTEN.
Es zwingt sie zusammen mit anderen molekularen Wächtern zum Selbstmord, wenn sie über das Ziel hinausschießen. Bei Lungenhochdruckpatienten aber schaffen es Wachstums-­ und Entzündungsbotenstoffe, FoxO1 weitgehend außer Gefecht zu setzen. Das Krebsmedikament Paclitaxel kann jedoch – zumin­dest in präklinischen Versuchen – die Funktion von FoxO1 wie­derherstellen. In einer von der Fraunhofer­-Gesellschaft und der Helmholtz-­Gemeinschaft geförderten Proof­-of­-Concept-­Initiati­ve erproben DZL­-Forscher deshalb, ob Paclitaxel eine thera­peutische Option für Lungenhochdruckpatienten ist, wenn sie es in Form von bioverträglichen Nanopartikeln inhalieren.

Ein falsch programmiertes Gedächtnis?

„Wir haben in Gießen eine große Biobank mit Gewebeproben aus transplantierten Lungen“, sagt Pullamsetti. „Diesen Proben verdanke ich einen Großteil meiner Erkenntnisse.“ Wenn sie nämlich daraus Gefäßzellen von Lungenhochdruckpatienten in einer Petrischale isolierte, dann wuchsen und teilten sich diese drei­ bis viermal so schnell wie gesunde Zellen. „Sie tun das, obwohl sie ihrer natürlichen Umgebung entrissen sind und kei­ne Signale mehr von außen empfangen. Wir finden keine nen­nenswerten Mutationen in ihren Genen. Die Wachstumssignale kommen also vermutlich aus ihrem epigenetischen Gedächt­nis.“ Dieses Gedächtnis ist die Voraussetzung für die Entwick­lung aller Organismen, die über eine Vielzahl verschieden aus­ differenzierter Zellen verfügen. Alle Zellkerne eines Menschen enthalten genau dasselbe Genom, aber eine Muskelzelle muss daraus ganz andere Informationen ablesen als eine Leber­ oder Nervenzelle, um ihre Aufgaben zu erfüllen.
ES GIBT KEINE NENNENSWERTEN MUTATIONEN IN DEN GENEN – DIE WACHSTUMSSIGNALE KOMMEN ALSO VERMUTLICH AUS IHREM EPIGENETISCHEN GEDÄCHTNIS.
Das Genom jedes Zelltyps ist deshalb mit einem besonderen epigenetischen Muster überschrieben, das festlegt, welche Gene wann aktiv sind. Unser insgesamt jeweils zwei Meter langes Genom in einen sechs Millionstel Meter durchmessenden Zellkern zu packen, entspricht der Aufgabe, einen 40 Kilometer langen Faden in einem Tennisball unterzubringen. Unvorstellbar dicht ist die DNA auf unseren Chromosomen um perlenartige Moleküle, die Histone, gewickelt. Chromatin heißen die eng verdrillten und aufeinander gepressten Fasern und Schleifen, die daraus ent­stehen. Jedes Mal, wenn ein bestimmtes Protein hergestellt werden soll, muss die Chromatin-­Verpackung an der richtigen Stelle abgewickelt werden, damit sein Bauplan von seinem Gen abgelesen werden kann. Wo das jeweils zu geschehen hat, zei­gen unzählige winzige chemische Modifikationen wie kleine Fähnchen in einer weiten Landschaft an.
WENN ES GELINGT, DIE SIGNALE POSTNATAL ZU STOPPEN, KÖNNEN SIE VIELLEICHT AUCH BEI LUNGENHOCHDRUCKPATIENTEN WIEDER ABGESCHALTET WERDEN.

Auf der Suche nach dem natürlichen Ausschalter

Dass die Entstehung der PAH vermutlich epigenetischen Ur­sprungs ist, enthüllten Pullamsetti und ihr Team mit enormem Fleiß. Sie haben das gesamte Transkriptom der kultivierten Zel­len vermessen, bestimmten also die Aktivität aller darin abge­lesenen Gene. Erstaunlicherweise war rund ein Drittel der Gene, die eigentlich der embryonalen Entwicklung der Lungengefäße dienen, darin überaktiviert. „Als wir diese Daten mit einer epi­genetischen Analyse kombinierten, stellten wir fest, dass alle überaktivierten Gene durch epigenetische Signale reguliert wer­den, die normalerweise nach der Geburt abgeschaltet werden.“ Orchestriert vom irrtümlichen Zusammenspiel verschiedener Transkriptionsfaktoren wird das Epigenom in den Gefäßzellen mancher Menschen also offenbar so umprogrammiert, dass sie beginnen, embryonale Wachstumsvorgänge zu wiederholen. „Wenn wir herausfinden, wie diese epigenetischen Signale nor­malerweise postnatal gestoppt werden, können wir sie vielleicht auch bei Lungenhochdruckpatienten wieder abschalten.“

Dieses Konzept fand das European Research Council (ERC) so überzeugend, dass es Pullamsetti für ihre weitere Forschung da­ran im Frühjahr 2020 einen ihrer begehrten Consolidator Grants verlieh – den ersten für ein Projekt aus der Lungenforschung. Die zwei Millionen Euro, mit denen das ERC ihr Vorhaben während der nächsten Jahre fördert, verwendet sie, um ein zweites Labor einzurichten. Dafür sucht sie vor allem Spezialistinnen und Spezi­alisten in Bioinformatik, die die Datenflut aus vielen Signalflüssen integrieren und interpretieren können, sowie Expertinnen und Ex­perten auf dem Feld der jüngst nobelpreisgekrönten Technik der Genomeditierung, die schnell und systematisch ein Signal nach dem anderen ausschalten können, um dessen Rolle zu verstehen.

Dass sie damals in Deutschland und nicht in den USA gelandet ist, hat Professor Pullamsetti nie bereut. „Für mich war das hier von Anfang an die perfekte Umgebung“, sagt sie. „Meine Arbeit wurde immer wertgeschätzt, nie bin ich diskriminiert worden, weder als Ausländerin noch als Frau. Und ich bin froh, wie stark meine molekularbiologische Forschung hier mit klinischen Pers­pektiven verknüpft ist.“
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