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Die Brücke zur klinischen Anwendung

Kohorte, Doppelblindstudie oder multizentrisch: Begriffe wie diese definieren klinische Forschung. Auf dieser Seite lernen Sie, was hinter Schlagworten rund um klinische Studien steckt und wie diese therapeutische Strategien optimieren und neue Erkenntnisse aus der Forschung in die Praxis bringen.

IN DER KLINISCHEN FORSCHUNG WIRD UNTER KLAR DEFINIERTEN BEDINGUNGEN UNTERSUCHT, OB MEDIKAMENTE ODER IMPFSTOFFE WIRKEN UND WIE VERTRÄGLICH SIE SIND.

Medizin lebt vom Fortschritt: Erfahrungswissen wird durch neue Erkenntnisse verdichtet. So können Kranke immer besser behandelt werden. Während in der Grundlagenforschung der reine Erkenntnisgewinn zählt, will die präklinische translationsorientierte Forschung das Wissen in Richtung der klinischen Anwendung weiterentwickeln. Zum medizinischen Fortschritt gehört auch, dass neue Therapieverfahren zugelassen werden: Bevor jedoch Patientinnen und Patienten zum Beispiel ein Medikament einnehmen können, wird es umfassend geprüft. In der klinischen Forschung werden unter klar definierten Bedingungen Wirkung und Verträglichkeit von Medikamenten oder auch der Nutzen neuer Diagnosemethoden oder Operationsverfahren untersucht.

Eine Multicenter-Studie findet in mehreren klinischen Zentren wie zum Beispiel Kliniken statt. Neben Ärztinnen und Ärzten in der Klinik können auch niedergelassene Praxen als Prüfärztinnen und -ärzte einbezogen werden. Es kann für eine Studie wichtig sein, dass eine bestimmte Zahl an Patientinnen und Patienten untersucht wird – vor allem, wenn Ursachen von Krankheiten oder der Einfluss von Lebensstilfaktoren darauf berücksichtigt werden sollen.

Das passiert in klinischen Studien: Sie können die diagnostischen und therapeutischen Strategien für Patientinnen und Patienten weiterentwickeln und schlagen die Brücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung. Klinische Studien sind ein wichtiger Arbeitsschwerpunkt der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Deren Netzwerk gehören, neben außeruniversitären Forschungseinrichtungen, fast alle Universitätskliniken Deutschlands an: Darüber können sie Studien multizentrisch durchführen, also in Zusammenarbeit mehrerer Standorte. Das macht eine leichtere und mitunter schnellere Rekrutierung von Patientinnen und Patienten oder Probandinnen und Probanden möglich, genau wie mehr Expertise, mehr Erfahrung der Forschenden, mehr gegenseitige Unterstützung und auch eine höhere Qualitätssicherung. „Denn wenn eine klinische Studie in mehreren Zentren durchgeführt wird, ergeben sich direkt Synergie-Effekte“, sagt DKTK-Forscherin Ghazaleh Tabatabai vom Universitätsklinikum Tübingen. Die Professorin leitet dort die Abteilung Neurologie mit interdisziplinärem Schwerpunkt Neuroonkologie und ist Sprecherin der Arbeitsgruppe „Regulatorische Aspekte klinischer Studien“ der DZG. „Letztlich kommt es auf das Ziel der Studie an und auf die Therapiestrategie in der Studie. Danach richten sich Auswahl und Anzahl der Zentren. Es gibt zum Beispiel auch sehr spezielle klinische Studien, für die nur wenige Zentren die nötige Infrastruktur und klinische Expertise haben.“

Digitale Tools finden Patientinnen und Patienten

Es fällt nicht immer leicht, ausreichend Probandinnen und Probanden für Studien zu finden – gerade bei seltenen Erkrankungen.

Wenn die Rekrutierung von passenden Patientinnen und Patienten durch IT gestützt wird, ermöglicht das eine schnellere und gezieltere Suche. Dabei unterstützen auch Register, in denen die Daten von Patientinnen und Patienten gesammelt werden. Durch gezielte Auswertung dieser Daten sind teilweise auch Erkenntnisse möglich, ohne dass dazu neue Untersuchungen am Menschen nötig sind.

Seit 2013 sollen die Ergebnisse klinischer Studien öffentlich registriert werden. Wer sie in einer Fachzeitschrift veröffentlichen will, muss dies sogar oftmals tun. Es gibt mehrere große Register, unter anderem das Deutsche Register Klinischer Studien (DRKS), das EU Clinical Trials Register, EudraVigilance oder die Cochrane Library, Clinical Trials.gov.

Studien sind Experimente: Dabei wird etwa die Annahme, dass ein bestimmter Wirkstoff gegen eine Erkrankung helfen kann, klinisch erprobt. Das ist zum Beispiel eine interventionelle Studie: Bei Probandinnen und Probanden werden konkrete Maßnahmen durchgeführt und die Effekte dieser Maßnahmen systematisch untersucht – etwa Effekte auf den Verlauf einer Erkrankung. Weiterhin gibt es Beobachtungsstudien. Diese sind nicht-interventioneller Natur: So wird zum Beispiel die Routine-Behandlung einer bestimmten Erkrankung prospektiv, also vorausschauend beobachtet und systematisch dokumentiert. Mit Beobachtungsstudien kann man unter anderem untersuchen, wie sich eine Krankheit nach einer Behandlung weiterentwickelt. Solche Kohortenstudien laufen oft über viele Jahre. Klinische Studien sind ein sehr regulierter und auch sehr qualitätsgesicherter Weg, um innovative Ansätze in die Praxis zu bringen. Bevor Medikamente oder Impfstoffe im Rahmen einer klinischen Studie an Menschen verabreicht werden, ist viel Vorarbeit geleistet worden: Das Arzneimittel wurde zuerst an Tieren getestet und daraus abgeleitet, wie sich der Wirkstoff im menschlichen Körper voraussichtlich verhalten wird. Computermodelle können zudem gut simulieren, wie die Wirkung eines Stoffes im Menschen wahrscheinlich ausfallen wird und wie viel davon wie lange verbleibt. Außerdem wird in dieser präklinischen Phase in der Regel getestet, ob das Medizinprodukt wirksamer ist als bereits zugelassene. Erst wenn das alles passiert ist und wenn die Sicherheit bestmöglich geprüft wurde, ist eine klinische Studie am Menschen möglich. Dazu müssen auch eine Ethikkommission sowie die zuständige Aufsichtsbehörde – das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und unter gewissen Umständen auch das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) – zustimmen. 52 Ethikkommissionen gibt es in Deutschland. Sie fördern eine freie, fortschrittliche Wissenschaft in der Medizin bei gleichzeitigem Schutz der Probandinnen und Probanden. Der Arbeitskreis Medizinischer Ethikkommissionen, in dem alle diese 52 Kommissionen zusammengeschlossen sind, kooperiert gemeinsam mit dem PEI, dem BfarM und dem BfS mit Expertinnen und Experten aus den DZG in der Arbeitsgruppe „Regulatorische Aspekte klinischer Studien“. Diese AG will ausgewählte Handlungsfelder bearbeiten, die die Abläufe und die Zusammenarbeit aller Akteure im Hinblick auf die Planung und Durchführung weiter optimieren.

Bei einer prospektiven Studie agiert man vorausschauend und erfasst systematisch die Daten, die man für die Beantwortung einer konkreten Forschungsfrage brauchen wird.

Eine medizinische Kohorte ist eine Gruppe von Patientinnen und Patienten mit vergleichbaren Symptomen oder anderen Gemeinsamkeiten, die über eine bestimmte Zeitspanne beobachtet werden.

Ethikkommissionen beraten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Dabei spielen vor allem ethische und rechtliche Fragen die Hauptrolle. Die Mitglieder kommen demnach aus der Medizin, Rechtswissenschaft und Ethik. Ohne ihre Erlaubnis darf keine klinische Studie an Menschen oder ihren Körpermaterialien mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten stattfinden.

Auch wenn Studien kein klares Ergebnis hervorbringen, helfen sie weiter für die jeweilige Fragestellung. Zudem können durch Meta-Analyse Daten aus mehreren Arbeiten zusammengefasst werden – mit dem Ziel genauerer Aussagen.

COMPUTER-MODELLE KÖNNEN DIE WIRKUNG EINES STOFFES IM MENSCHEN SIMULIEREN.

Die erste von vier Phasen einer Studie kann Probanden- oder Patientenstudien umfassen. Probandinnen und Probanden erhalten zum Beispiel einen neuen Wirkstoff – sie tun das oftmals, weil sie dafür eine finanzielle Aufwandsentschädigung bekommen, aber auch um einen gesellschaftlichen Beitrag zu leisten und die Forschung voranzutreiben. Oder es sind Patientinnen und Patienten, für deren Erkrankung eine neue experimentelle Therapie entwickelt wurde, die nun in der Phase-I-Studie erstmals untersucht werden kann. Es gibt auch eine Phase 0. In dieser Phase werden in der Regel im sogenannten Microdosing die Konzentrationen im Blut und im Gewebe untersucht. Dann wird die Dosis entsprechend gesteigert. In einer Phase-I-Studie wird in der Regel eine bestimmte Dosis ermittelt, die für die Phase- II-Studie weiterverwendet wird.

Außerdem wird die Verträglichkeit überprüft. In Phase II wird die klinische Wirksamkeit beobachtet und die Dosis wird gegebenenfalls angepasst. An Phase III, die häufig auch von der forschenden Industrie durchgeführt wird, können je nach Erkrankung und Fallzahlplanung bis zu 10.000 Patientinnen und Patienten beteiligt sein: Diese Studien sind wichtig für die Zulassung eines Arzneimittels oder Medizinprodukts durch die regulatorischen Behörden und dessen Verfügbarkeit auf dem Markt, denn sie zeigen, wie wirksam das Mittel oder Produkt ist, ob es unbedenklich und von guter Qualität ist und ob Nutzen und Risiko in gutem Verhältnis stehen.

Die letzte Phase, Nummer IV, ist schließlich meist eine Langzeitbeobachtung: Nach Zulassung des Wirkstoffs wird erfasst, ob seltene Nebenwirkungen auftreten. Alle Phasen einer klinischen Studie müssen vielfältige Qualitätskriterien erfüllen und dies wird kontinuierlich geprüft.

Laut der Initiative „Tierversuche verstehen“ ist in Deutschland noch nie eine Patientin oder ein Patient in einer Phase-I-Studie wegen der Einnahme eines Studienmedikaments gestorben und nur in 0,3 Prozent aller Fälle kam es zu schweren Komplikationen.

TEILNEHMENDE BEKOMMEN DIE MÖGLICHKEIT EINER THERAPIE-ERWEITERUNG.

Das Design einer Studie kann unterschiedlich aussehen: So wissen beispielsweise bei einer Doppelblindstudie weder die behandelnden Ärzte beziehungsweise Prüfenden noch die teilnehmenden Personen, ob diese das zu testende Medikament erhalten oder eine Alternative – eine herkömmliche Therapie oder ein wirkstofffreies Placebo. Ob man der Versuchs- oder der Kontrollgruppe angehört, wird nach dem Zufallsprinzip ausgewählt – das nennt man auch Randomisierung. Blind- und Doppelblindstudien sollen Verzerrungseffekte vermeiden, die beispielsweise verursacht werden können, wenn einer der Prüfenden – auch unbewusst – die Probandinnen und Probanden beeinflusst. Unverblindet, auch offen genannt, ist eine Studie, bei der alle über die Art der Behandlung Bescheid wissen. Die randomisiert-kontrollierte Studie ist der beste Weg, um die Effekte einer Behandlung zu untersuchen. Dabei werden die Ergebnisse der Versuchsgruppe mit denen der Kontrollgruppe verglichen, sprich: Die Wirkung wird kontrolliert.

Für die Patientinnen und Patienten, die an gut konzipierten Studien teilnehmen, ist laut Ghazaleh Tabatabai wichtig zu wissen, dass für sie durch die Studienteilnahme keine Nachteile entstehen: „Wenn es eine Randomisierung gibt, bekommen die Teilnehmenden die aktuelle, leitliniengerechte Standardtherapie, die sie außerhalb der Studie auch bekommen würden – und durch die Studie erhalten sie potenziell Zugang zu einem neuen Medikament oder Verfahren. Sie bekommen also im Rahmen gut konzipierter Studien die Möglichkeit einer Therapieerweiterung und vor allem die Chance, sehr frühzeitig etwas Neues nutzen zu können.“ Gute Informationen und auch umfassende Aufklärung sind essenziell: „Im ärztlichen Aufklärungsgespräch werden alle Aspekte der Studie sorgfältig und in Ruhe mit Patientinnen und Patienten besprochen, hierbei auch die möglichen Risiken und Nebenwirkungen.“

Placebos sind Scheinmedikamente ohne Wirkstoff. Sie können dennoch eine Wirkung haben, weil die Patientinnen und Patienten nach der Einnahme eine solche Wirkung erwarten und diese genau dadurch auslösen. Alternativ wird die Wirkung auch damit erklärt, dass Arzt oder Ärztin beziehungsweise das Pflegepersonal sich mehr Zeit für eine Behandlung genommen haben: Auch Aufmerksamkeit kann Symptome lindern.

Das Ergebnis einer Studie wird sowohl daran gemessen, ob die darin erhobenen Daten aussagekräftig sind, als auch an ihrer medizinischen Bedeutung. So ist beispielsweise der Unterschied in der Wirkung eines Medikaments in zwei Gruppen statistisch signifikant, wenn dieser Unterschied mit hoher Wahrscheinlichkeit kein Zufall ist. Klinisch relevant ist er, wenn er eine medizinische Bedeutung hat, sprich: Wenn Ärzte und Kliniker ihn als relevant einschätzen, bewerten oder festlegen. Auf dieser Basis wird entschieden, wie groß die Stichprobe zum Nachweis des Effekts sein sollte. Klinische Studien ermöglichen evidenzbasierte Medizin. Evidenz meint in der Medizin nachgewiesene Wirksamkeit und dass Ärztinnen und Ärzte bewusst und wohlüberlegt auf die besten Informationen zurückgreifen sollen, mit denen sie über die individuelle Behandlung einer Patientin oder eines Patienten entscheiden können. Dieses Handeln im Sinne der Patientinnen und Patienten wird durch Studien, Daten und Erfahrungen möglich: Klinische Erfahrung, das Können und die Urteilskraft der Ärztinnen und Ärzte, wird mit den Ergebnissen systematischer, aktueller Forschung verknüpft, aber auch mit den individuellen Präferenzen der Patientinnen und Patienten, ihren Werten und Wünschen. Die Wirkung wird im Nachhinein – retrospektiv – immer wieder überprüft. Sie zieht stetig Rückschlüsse, um in Zukunft noch bessere Entscheidungen treffen zu können.

Die Gruppe von Menschen, die an einem Testverfahren in der Medizin teilnimmt, nennt man auch Stichprobe. Sie soll ermöglichen, dass die Ergebnisse der Untersuchungen an ihnen generalisiert werden können. Sprich: Aus einer repräsentativen Stichprobe kann man beispielsweise Rückschlüsse auf die Wirkung eines Medikaments bei vielen oder allen Menschen ziehen.

Fatale Verzerrung: Der Bias

Wenn eine Stichprobe falsch ausgewählt wird, kann das fatale Auswirkungen haben: Dieser systematische Fehler kann fehlerhafte Ergebnisse einer Studie produzieren. Solch einen Fehler in der Datenerhebung nennt man auch Bias.

VIER PHASEN KLINISCHER STUDIEN

Bei klinischen Studien bauen in der Regel vier Phasen aufeinander auf, um die größtmögliche Sicherheit und Zuverlässigkeit für Patientinnen und Patienten zu ermöglichen. Alle Phasen unterliegen strengen Qualitätskriterien und es wird fortlaufend geprüft, ob diese alle eingehalten werden.

Phase I

RUND 2–100 TEILNEHMENDE

Probandinnen und Probanden erhalten zum Beispiel einen neuen Wirkstoff, von dem eine Dosis ermittelt wird, die in Phase II geprüft wird.

Phase II

RUND 100–500 TEILNEHMENDE

Die klinische Wirksamkeit wird beobachtet und die Dosis gegebenenfalls angepasst.

Phase III

ZULASSUNG

MEIST ÜBER 1000 TEILNEHMENDE

Eine größere Zahl an Probandinnen und Probanden zeigt, wie wirksam ein Medikament ist, ob es unbedenklich und von guter Qualität ist und ob Nutzen und Risiko in gutem Verhältnis stehen.

Phase IV

KLINISCHE ANWENDUNG

Meist eine Langzeitbeobachtung: Nach Zulassung des Wirkstoffs wird unter anderem weiter erfasst, ob seltene Nebenwirkungen auftreten.

Wie ein kranker Mensch diagnostiziert und behandelt wird, darüber bestimmen Leitlinien mit: Diese Empfehlungen der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sollen Ärztinnen und Ärzten dabei helfen, eine Entscheidung über die jeweilige Therapie zu treffen. Die Leitlinien sind rechtlich zwar nicht bindend, dienen jedoch als eine akzeptierte wichtige Richtschnur für eine Vergleichbarkeit der Therapiestrategien im Geltungsbereich der Leitlinien. Die Grundlage der Leitlinien sind wissenschaftliche Erkenntnisse und Evidenz, wie sie in klinischen Studien gewonnen wurden und sich in der Praxis bewährt haben. Ein Abweichen von den Leitlinien sollte stets im interdisziplinären Konsens erfolgen. Das garantiert die Sicherheit für Patientinnen und Patienten sowie Ärztinnen und Ärzten. Ergebnisse von klinischen Studien können zu einer Änderung der Leitlinien führen, man nennt diese klinischen Studien daher auch „practice-changing“, weil sie durch ihre Ergebnisse die Behandlungsstrategie in der Versorgung ändern.

All das ist nicht möglich ohne entsprechende Finanzierung. Diese kann aus mehreren Quellen stammen, in der Regel aus öffentlichen Geldern, der pharmazeutischen Industrie oder von Stiftungen. Die Mittel sind dennoch selbstverständlich begrenzt. Laut Tabatabai wäre es wichtig, mehr Finanztöpfe zu schaffen, wenn man klinische Studien weiter „ermächtigen“ will. „Eine Studien-Idee, die eine Medizinerin oder ein Mediziner hat, ist ja erst mal wirklich nur eine Idee. Allein in die Planung des hierfür passenden Studienkonzepts müssen viele Akteure einbezogen werden, von Biostatistik über Projektmanagement bis zu Pharmakovigilanz und Monitoring, und das setzt sich für die Durchführung und die wissenschaftlichen Begleitanalysen fort – all das braucht sehr viele Ressourcen“, so Tabatabai. Die Investition in medizinische Forschung sei immer eine sehr wertvolle, ist die Expertin überzeugt: „Diese Gelder sind hervorragend angelegt – weil sie in die Zukunft investieren.“

DIE INVESTITION IN MEDIZINISCHE
FORSCHUNG IST IMMER EINE SEHR WERTVOLLE.

Die Brücke zur klinischen Anwendung